Omega-3 (3)

(Artikel tersebut sebelumnya telah dipublikasi pada situs citrahidup.com, dan di sini tulisan diperbaiki seperlunya namun tidak ada perubahan yang berarti)

Mujizat omega-3 terhadap kesehatan (III)

Penemuan terbaru senyawa turunan dari DHA dan EPA

Tujuan tulisan terakhir ini memberi gambaran tentang fungsi turunan senyawa DHA dan EPA, secara garis besar, serta dari tulisan ini pembaca dapat mengerti mekanismenya dalam menjaga keseimbangan kesehatan kita dari gejala inflamasi. Sebelumnya, pengertian asam lemak tidak jenuh, atau lipid, terbatas peranannya di cell membrane atau lipid membrane. Dengan penemuan prostaglandins yang berasal dari turunan arachidonic acid, maka era baru peranan asam lemak tidak jenuh mulai tiba, yang ternyata begitu penting bagi kesehatan kita. Tidak kurang pentingnya pembaca dapat mengenal lebih dekat istilah-istilah ilmiah di dalam tulisan ini, yang untuk ke depannya, dapat merupakan basis pengetahuan di bidang tersebut. Dalam hubungan ini semua, penulis tidak lupa mengingatkan, betapa rumitnya proses serta mekanisme terjadinya inflamasi dan pemecahan/peredaman inflamasi (anti-inflamasi).

Kata-kata kunci:

homeostasis, pro dan anti-inflamasi, lipid mediator, lipoxins, resolvins, (neuro)protectins, 5-LO, LXA4, LXB4, neutrophil, PMN (polymorphonuclear neutrophil), sel mononuclear (monocyte)

Ini adalah bagian terakhir dari rangkaian artikel mengenai omega-3. Tulisan bagian terakhir ini akan mengupas penemuan senyawa baru turunan dari DHA, EPA. Senyawa-senyawa baru tersebut menunjukkan sifat yang sebelumnya sama sekali tidak diketahui, berperan aktif dalam memecah inflamasi (radang. Note: Penulis tidak begitu jelas dengan istilah “radang”, apakah dalam bahasa Indonesia telah digunakan sebagai istilah ilmiah atau sinonim dengan kata “inflammation” dalam hubungan apa yang akan ditulis di sini.) yang mekanismenya telah diketahui hingga pada tingkatan sel dan jaringan sel. Di samping itu tulisan ini juga menyinggung tentang inflamasi yang selama ini dikenal dengan istilah “Prostaglandins Cascade”, di mana mekanisme reaksi biokimia menyebabkan terjadinya inflamasi pada jaringan-jaringan sel di dalam tubuh kita. Sebelumnya saya mengucapkan banyak terima kasih kepada Prof. Charles N. Serhan, yang telah merekomendasikan menggunakan Review Article nya (1) sebagai pegangan utama tulisan ini.

Lipoxins, Resolvins, dan Protectins

Ada tiga grup senyawa yang telah diketahui dengan baik peranannya hingga pada tingkat sel sebagai anti-inflamasi (anti-inflammation) dan pemecah (peredam) proses inflamasi. Dari hasil penelitian dapat dibuktikan bahwa dengan kwantitas yang sangat kecil pun (nanogram, picogram) senyawa-senyawa ini ampuh melawan dan mencegah gejala inflamasi, serta memutus proses inflamasi. Tiga grup senyawa ini adalah, Lipoxins, Resolvins, dan Protectins. Lipoxins turunan dari senyawa asam lemak tidak jenuh arachidonic acid (AA). AA merupakan PUFA (poly-unsaturated fatty acid). Resolvins turunan baik dari EPA, maupun dari DHA. Kita telah mengenal baik, EPA dan DHA (lihat omega 3 bagian I) adalah asam lemak, berdasarkan dari sekian banyak hasil penelitian, berperan penting sekali bagi kesehatan kita, dan berupa EFA (essential fatty acid) bagi manusia, karena keterbatasan tubuh kita mengsintesanya, dan harus diperolehkan dari luar tubuh. Protectins merupakan turunan dari senyawa DHA, hasil proses oxidation di dalam tubuh kita, misalnya docosanoids.

Lipoxins

Senyawa grup lipoxins mulai dikenal sejak awal tahun 80an abad lalu, seperti yang ditulis di atas, merupakan turunan dari AA. Sebelum itu pengertian para pakar tentang AA semata-mata senyawa asam lemak tidak jenuh (PUFA) penyebab serentetan peristiwa inflamasi di dalam tubuh kita, dengan istilah “Prostaglandins Cascade”, di mana setelah proses reaksi biokimia AA di dalam tubuh kita (juga terjadi pada hewan) dikonversi menjadi senyawa yang pro-inflamasi, misalnya leukotriene (LTB4, LTB5), prostaglandins (PGE2, PGD2). Penemuan terakhir menunjukkan, AA dalam proses reaksi biokimia di dalam tubuh, pada tingkat jaringan sel dan sel, pertama melalui senyawa turunannya seperti yang disebut sebelumnya (leukotriene, prostaglandins) berfungsi menimbulkan inflamasi, namun di tengah proses terjadinya inflamasi, AA pun dikonversi melalui serentetan reaksi biokimia menjadi senyawa lipoxins, yang berfungsi mencegah terjadinya inflamasi berlarut-larut. Dual fungsi AA kini dikenal, pro dan juga anti-inflamasi, dengan melalui senyawa turunannya (di bawah akan banyak digunakan istilah mediator, atau chemical mediator, atau juga disebut lipid mediator (penggunaan kata lipid, dikarenakan turunan dari asam lemak tidak jenuh), yang dimaksud adalah senyawa-senyawa turunan berfungsi baik pro maupun anti-inflamasi).

Inflamasi

Inflamasi, dalam bahasa Indonesia sehari-hari, yaitu radang. Kita sering mendengar misalnya, radang usus, radang otak, radang paru-paru, peradangan, bengkak memar dan seterusnya. Kata radang ini kita hubungkan dengan gejala penyakit yang bersangkutan. Penggunaan istilah ini telah dikenal secara tradisi sejak jaman Yunani dan Tiongkok kuno, ribuan tahun yang lalu. Dari penemuan-penemuan terakhir, para pakar berpendapat bahwa, sebetulnya inflamasi (atau radang) bukanlah berupa penyakit itu sendiri. Inflamasi diperlukan oleh tubuh kita, karena proses reaksi biokimia inflamasi di dalam tubuh ditujukan melawan invasi bakteri dari luar, zat-zat yang negatif bagi sel-sel, jaringan sel, serta organ-organ, ataupun bila terjadi luka. Dalam hubungan ini, jenis sel seperti leukocyte, neutrophil, berperan memusnahkan invasor. Dapat kita gambarkan fungsinya seperti pasukan keamanan dari sesuatu bahaya yang menyerang keseimbangan tubuh. Terutama neutrophil, berperan sebagai patrol keamanan tubuh kita, begitu menemukan sesuatu yang asing ditubuh, serta merta akan memusnahkannya. Dalam proses inflamasi, chemical mediator (juga disebut lipid mediator karena berasal dari asam lemak AA, DHA dan EPA) berupa leukotriene dan prostaglandins, turunan dari AA, memegang peranan penting. Pada waktu yang bersamaan, proses pemusnahan awal terhadap invasor, neutrophil mengeluarkan chemical mediator yang mana memberikan sinyal berikutnya merekrut lebih banyak lagi sel neutrophil dan leukocyte untuk turut beraksi memusnahkan invasor. Proses pemusnahan ini disebut phagocytosis (kemampuan memakan, menelan). Dalam proses ini neutrophil mengeluarkan agent, enzyme (reactive oxygen species, hydrolytic enzymes, dan lain-lain), yang secara umum juga tidak baik bagi tubuh dan dapat merusak sel, jaringan sel. Proses pengerahan pertahanan ini dapat berlangsung beberapa menit hingga beberapa jam lamanya. Pertahanan tubuh telah menyiapkan mekanisme sedemikian rupa, pada tahap tertentu, aksi selanjutnya dari neutrophil harus dicegah. Pencegahan tersebut terjadi di mana biosintesa chemical mediator yang pro-inflamasi, leukotrine, distop, dan beralih ke biosintesa chemical mediator anti-inflamasi jenis lipoxins. Semua biosintesa ini terjadi di dalam sel neutrophil.

Peralihan atau switch biosintesa dari mediator pro-inflamasi ke anti-inflamasi

Pada tingkat cellular biology (biologi sel) mekanisme peralihan ini telah terprogram dengan sempurna. Neutrophil setelah keluar dari postcapillary venule (penghujung pembulu darah yang halus. Lihat gambar) berinteraksi dengan jenis sel-sel lain yang berdekatan di sekitarnya (leukocytes, blood-borne cell types, platelets, endothelia, mucosal epithelia dan interstitial cells, fibroblasts). Jenis sel-sel lain ini berkontribusi memberikan sinyal terjadinya pada tahap tertentu peralihan ini.

Munculnya prostaglandins dari sel neutrophil juga mengisyaratkan secara terprogram, nasib biosintesa mediator ini (semacam feedback) sendiri akan berakhir, dengan meregulasi (down regulation) enzyme 15-LO yang terdapat di dalam sel neutrophil, kemudian biosintesa beralih ke mediator yang lain, yang anti-inflamasi. Namun hal lain yang sangat menentukan peralihan ini adalah kemampuan enzyme 5-LO (5-Lipoxigenase. Penemuan enzyme ini dan satu lagi, COX, Cyclooxygenase, yang membawa Samuelsson B. dan Bergstrom S. mendapatkan penghargaan Nobel tahun 1982) mengkonversi secara reaksi enzymatic dari AA menjadi leukotriene (LTB4), lalu beralih pada tahap berikutnya ke lipoxins. Dalam hubungan ini exzyme 5-LO juga substrate dependent (tergantung dari kondisi mikro setempat), di mana enzyme tersebut, satu dari sekian step proses biosintesa, dapat menggunakan dan mengkonversi DHA, EPA menjadi grup senyawa resolvins.

Pada tingkat sel, munculnya neutrophil dan terbentuknya nanah (pustule. lihat gambar bawah) mengisyaratkan peralihan dari mediator pro- ke anti-inflamasi, dan pembatasan atau pencegahan pengrekrutan neutrophil berikutnya dari pembulu darah ke lokasi kejadian. Mediator anti-inflamasi, lipoxins, resolvins, dan protectins memobilisasi sel macrophage (monocyte) yang dapat memakan sel neutrophil, serta membersihkan lokasi dari sisa-sisa pertarungan.

(Reprinted, with permission, from the Annual Review of Immunology, Volume 25 ©2007 by Annual Reviews http://www.annualreviews.org)

Biosintesa dan fungsi (dan cara kerja) lipoxins

Biosintesa lipoxins terbentuk sewaktu terjalin interaksi antara (a) sel mucosal dan sel vacular, (b) sel platelet dan sel leukocyte, dan (c) senyawa intermediate yang berada pada lipid membrane.

Sel-sel mucosal (airway epithelial cells, basophils, macrophages, bronchial tissue) yang banyak mengandung enzyme 15-LO, di mana enzyme ini mengkonversi secara oxidatif AA menjadi mediator 15S-H(p)ETE, seterusnya mediator ini di dalam sel leukocyte dikonversi lagi, sehingga pada akhirnya jalur biosintesa ini terbuka untuk memproduksi mediator lipoxins, LXA4 (5S,6R,15S-trihydroxy- 7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraenoic acid) dan isomernya LXB4 (5S,14R,15S-trihydroxy-6,10,12-trans- 8-cis-eicosatetraenoic acid).

LXA4LXB4

Dalam proses interaksi antara sel platelet dan leukocyte, peneliti menemukan sel platelet dapat menempel pada sel neutrophil, dan menangkap LTA4 serta mengkonversi mediator ini menjadi LXA4 and LXB4.

Membrane dapat menyimpan senyawa intermediate 15-HETE dalam bentuk lipid dengan kandungan inositol. 15-HETE dilepas dan ditangkap oleh sel leukocyte yang berdekatan, dan seterusnya dikonversi menjadi lipoxins. Terjadinya biosintesa lipoxins di dalam sel leukocyte, sebaliknya mempengaruhi berkurangnya produksi leukotriene. Serhan menyebut kejadian demikian sebagai regulasi dimana lipoxins berperan sebagai mediator memberi sinyal “stop and go”.

Phosphatidyl inositol

Fungsi lipoxins, ialah memblok secara effektif infiltrasi sel neutrophil (juga disebut PMN atau polyphormonuclear neutrophil) yang menuju ke arah terjadinya inflamasi. Dengan demikian inflamasi dapat tepat waktu dicegah, dan tidak berkelanjutan yang mana dapat membahayakan proses kerja normal sel dan jaringan sel. Proses kembali ke normal di mana pembuluh darah dijaga permeabilitasnya terhadap keluarnya neutrophil dari pembuluh darah dan proses ini disebut homeostasis. Selanjutnya lipoxins terlibat dalam proses merekrut sel mononuclear (monocyte) berasal dari pembuluh darah, dan monocyte ini kemudian berubah fungsi sebagai macrophage dan memakan sel PMN. Proses demikian mengakhiri inflamasi, atau disebut memecah inflamasi (resolution).

Berhubungan dengan proses, fungsi kerja lipoxins, para peneliti menemukan peranan Aspirin dalam proses meredam inflamasi di tubuh kita. Tentang ini akan dibahas selanjutnya di bawah.

(Reprinted, with permission, from the Annual Review of Immunology, Volume 25 ©2007 by Annual Reviews http://www.annualreviews.org)

ATL, atau Aspirin Triggered Lipid Mediators

Penelitian dari grup Serhan dan penelitian dari grup lain-lainnya menunjukkan hal menarik dengan peranan obat Aspirin (acetyl salicylic acid) dalam proses meredam atau memecah inflamasi dan obat tersebut pun telah menjadi pegangan dalam percobaan dan penemuan mediator baru bersifat resolusi dan anti-inflamasi. Peranan Aspirin searah dengan proses biologi resolusi inflamasi, di mana dengan pengaruh Aspirin, terbentuk secara reaksi enzymatic senyawa mediator yang mirip dengan lipoxins, yaitu epimernya, 15-epi-LXA4 dan 15-epi-LXB4. Epimer mengandung konfigurasi kimia R, 15R-, sedangkan lipoxins konfigurasi 15S-. Namun epimer ini pun memiliki potensi meredam inflamasi yang sama kuat seperti lipoxins yang alamiah. Seiringan dengan ini, diketahui pula bahwa Aspirin dapat berpengaruh atas produksi resolvins dan protectins. Sintesa seri R juga memerlukan enzyme COX, hal tersebut digunakan dalam percobaan merekonstruksi proses meredam inflamasi.

15-epi-LXA4

15-epi-LXB4

Menarik pula, epimer ini memiliki effek resolusi lebih lama dibandingkan dengan lipoxins alamiah, disebabkan oleh konfigurasinya yang berbeda yang tidak begitu mudah didegradasi oleh enzyme. Dari hasil penelitian demikian terbuka jalan bagi kemungkinan pengembangan obat yang dapat memperpanjang waktu effek resolusi dan anti-inflamasi, berhubung lipoxins juga memiliki sifat antifibrotic. Masih ada hal yang menarik lagi dengan penelitian Aspirin, yang ternyata di bidang biologi receptor memiliki keunikan dan berpotensi untuk pengembangan obat baru, namun kami tidak akan membahas bidang tersebut lebih jauh di sini.

Resolvins

Penemuan senyawa resolvins banyak menggunakan percobaan berdasarkan pengalaman dari penelitian dengan lipoxins, serta pengembangan metoda baru. Model Aspirin juga sering digunakan.

Respon terhadap inflamasi yang akut, memicu biosintesa mediator yang sifatnya resolusi (memecah/meredam) dan anti-inflamasi. Salah satu mediator ini dan juga penemuan pertama ialah grup lipoxins, dengan menggunakan AA sebagai substrat. Penemuan resolvins dan protectins menunjukkan, kecuali AA, substrat lain, DHA dan EPA terlibat, dan memainkan peranan yang sangat aktif dan penting sebagai peredam inflamasi (resolving inflammation) dan anti-inflamasi. Penemuan mediator pertama dari grup resolvins adalah turunan EPA, 5,12,18R-trihydroxy- 6,8,10,14,16-eicosapentaenoic acid (resolvin E1, RvE1), Berdasarkan hasil percobaan yang banyak dilakukan grup Dr. Serhan resolvin E1 dapat secara effektif mengurangi gejala inflamasi, dan dapat memblokir migrasi neutrophil (transendothelial migration). Pengurangan inflamasi atau pengurangan sel neutrophil terjadi 3 hingga 4 jam setelah kehadiran resolvin E1.

Resolvin E1

Biosintesa resolvin E1, dengan model percobaan Aspirin, mula-mula EPA pada lokasi sel endothelial pada pembuluh darah dikonversi menjadi 18R-HEPE. Senyawa intermediate ini dilepas dan dengan cepat dikonversi pada lokasi sel PMN menjadi intermediate berikutnya. Percobaan ini membuktikan juga keterlibatan enzyme 5-LO dan COX dalam proses biosintesa resolvin E1. Di samping itu grup Dr. Serhan juga mengindentifikasi mediator baru berikutnya juga berupa turunan dari EPA, dan diberi nama resolvin E2, atau RvE2.

Dengan percobaan Aspirin, EPA juga terkonversi dalam proses biosintesa menjadi epimer intermediate, 15R-HEPE, dan intermediate ini merupakan precursor dari 15-epi-lipoxin A5, yang mana sama menunjukkan potensi anti-inflamasi seperti seri 4, LXA4 and LXB4. Yang menarik lagi, species ikan memiliki mediator proresolusi utama berupa 15-epi-lipoxin A5. Terlihat bahwa alam (evolusi) mengkonservasi senyawa ini dengan baik.

Resolvins seri D, Protectins, Neuroprotectins

Percobaan dengan DHA dan model Aspirin, DHA terkonversi dan menghasilkan turunan intermediate epimer, 17R-DHA. Namun dari percobaan yang lain dari grup Serhan, ternyata tanpa penggunaan Aspirin pun, DHA di dalam tubuh kita, endogenouos DHA dapat terkonversi melalui reaksi enzymatic menjadi intermediate 17S-DHA. Baik 17R-DHA maupun 17S-DHA, kedua-duanya dapat selanjutnya dikonversi menjadi 2 senyawa intermediate berikutnya (2 senyawa ini bukan masing-masing dari R atau S, melainkan baik R atau S sendiri dapat dikonversi menjadi 2 senyawa intermediate yang berbeda), dan pada akhirnya (proses biosintesa melibatkan Lipoxygenase, atau LO, Epoxidation, dan Hydrolases. Khusus epimer 17R sebelumnya membutuhkan COX, atau Cyclooxygenase.) terbentuk 4 turunan mediator aktif dengan nama resolvin D1, D2, D3, dan D4 (RvD1, RvD2, RvD3, RvD4). Ini adalah resolvins seri D berasal dari DHA.

Resolvin D1

Protectin PD1

Dr. Nicolas G. Bazan dan grup penelitinya, sejak 1980an mempelajari peranan PUFA, terurama di otak. Bersama dengan grup Serhan, mereka membuktikan protectins terdapat juga di otak, sehingga diberi nama neuroprotectins. Salah satu penemuan mereka, protectins dapat meregulasi ion channel pada sel microglial. Protectins berupa turunan dari DHA. 10R,17S-dihydroxydocosa- 4Z,7Z,11E,13E,15Z, 19Z-hexaenoic acid, atau dipersingkat sebutannya menjadi 10,17-docosatriene NPD1, senyawa intermediate yang sangat potent, dan berfungsi pada sistem nerve dan immun. Seperti juga Resolvins, PD1/NPD1 mempercepat terjadinya resolusi inflamasi. Sedangkan peranan dilihat dari gejala penyakit, dapat mempercepat penyembuhan pada mata, dan kerusakan pada cornea, membatasi kerusakan sel yang mengandung pigmen retinal, serta dapat mevitalisasi sel otak dan membatasi gejala stroke.

Protectins, seperti juga halnya dengan resolvins atau lipoxins, mediator yang potent meregulasi leukocyte, mengurangi infiltrasi sel PMN. Dalam satu percobaan, resolvins ditambahkan PD1, maka effeknya akan meningkat berlipat ganda, membuktikan bahwa kedua jenis senyawa ini menggunakan jalur reaksi terpisah mencapai effek peredaman inflamasi.

Biomedical

Dr. Serhan adalah pakar utama dibidang resolusi inflamasi. Berdasarkan hasil penelitiannya selama dua puluhan tahun akhirnya dapat menyimpulkan peranan penting omega-3, yaitu DHA dan EPA dari tingkat molekuler, di mana dapat dibuktikan 2 senyawa ini terlibat langsung dalam proses peredaman inflamasi di tubuh kita. Pembuktian yang penting terhadap arachidonic acid, yang sebelumnya dikenal sekedar digunakan oleh sel di dalam tubuh kita berupa senyawa penyebab inflamasi (pro-inflamasi), yaitu melalui turunannya yang telah dikenal degan sebutan prostaglandins. Kenyataannya arachidonic acid juga dapat berperan positif, yaitu setelah dikonversi menjadi lipoxins, mediator pro-resolusi inflamasi. Alam sedemikian sempurnanya, tidak hanya menimbulkan inflamasi di dalam tubuh, sebagai kebutuhan melawan invasor atau bila terjadinya luka, tetapi juga telah menyediakan pathway, solusi meredam inflamasi itu sendiri, untuk membatasi effek negatif terhadap tubuh dari inflamasi berkelanjutan.

Pada waktu, di mana setelah para peneliti mempelajari fungsi obat Aspirin dan sejenisnya yang memiliki kemampuan meredam inflamasi, serta setelah penemuan prostaglandins cascade tahun 1980an, maka mekanisme anti-inflamasi dan resolusi inflamasi dapat dikenal lebih baik. Pembuktian-pembuktian demikian banyak membawa pengaruh positif terhadap pengembangan obat yang lebih aman.

Hal yang cukup banyak disoroti di dalam tulisan Dr. Serhan, antara lain yalah penggunaan obat sejenis COX-2 inhibitors. Penggunaan jenis obat ini mencerminkan tingkat pengetahuan biomedical hingga saat ini, di mana masih diam di tahap pengetahuan arachidonic acid sekedar berperan negatif bagi tubuh, yaitu penyebab inflamasi, dan pemanfaatan penemuan akhir-akhir ini belum sepenuhnya dikembangkan. COX-2, seperti yang telah kita kenal, bermulti-fungsi dan dapat juga mengkonversi arachidonic acid menjadi lipoxins, ini berdasar kebutuhan physiologi yang tepat waktu dengan resolusi inflamasi. Memblokir kerja enzyme COX-2 berarti juga memblokir proses normal terjadinya resolusi inflamasi. Dengan demikian malahan membuat inflamasi tidak teredam.

Dengan penemuan ketiga jenis senyawa mediator pro-resolusi, lipoxins, resolvins, dan protectin, terbukalah jalan pengobatan yang jauh lebih baik dan aman, misalnya membuat senyawa yang mirip atau mimetic, namun jauh lebih stabil di dalam tubuh, sehingga dapat memperpanjang effek anti-inflamasi.

Referensi:

1. Charles N. Serhan. Resolution Phase of Inflammation: Novel Endogenous Anti-Inflammatory and Proresolving Lipid Mediators and Pathways, Annu. Rev. Immunol. 2007. 25:101–37

2 responses to “Omega-3 (3)

  1. terima kasih ya atas infonya

  2. makasi.. aku lg nyari2 bcaan ttg inflamasi

Tinggalkan Balasan

Isikan data di bawah atau klik salah satu ikon untuk log in:

Logo WordPress.com

You are commenting using your WordPress.com account. Logout / Ubah )

Gambar Twitter

You are commenting using your Twitter account. Logout / Ubah )

Foto Facebook

You are commenting using your Facebook account. Logout / Ubah )

Foto Google+

You are commenting using your Google+ account. Logout / Ubah )

Connecting to %s