Teknologi produksi omega-3

(Artikel tersebut sebelumnya telah dipublikasi pada situs citrahidup.com, dan di sini tulisan diperbaiki seperlunya namun tidak ada perubahan yang berarti)

Teknologi Produksi High Purity Grade Omega-3 – Selayang Pandang

Keterangan umum:

Artikel pendek ini tidak mempromosikan perusahaan yang ditulis di sini. Berhubung pentingnya memberikan contoh konkret bekerjanya industri supplement dan obat sebagai bahan aktifnya omega-3, kami memilih EQUATEQ sebagai sumbernya. Menurut hemat kami info dari perusahaan tersebut patut disunting sebagai referensi, dan bagi pembaca pun patut mendapatkan pengetahuan dengan sumber yang dapat diandalkan pula. Kami mengucapkan terima kasih sebanyak-banyaknya kepada pimpinan EQUATEQ yang telah memberikan ijin menggunakan material pada situsnya, www.equateq.com.

Omega-3 demikian pentingnya bagi kesehatan, sehingga terasa kurang lengkap bila selama ini sering membicarakan bekerjanya senyawa ini di dalam tubuh, tetapi tidak pernah menyinggung bagaimana caranya minyak tersebut diperoleh dari ikan ataupun dari sumber lainnya, dan bagaimana pengolahannya secara industri, hingga akhirnya menjadi supplement yang dikonsumsi, mungkin oleh sebagian dari kita. pemurnian lebih lanjut bahan baku minyak asal ikan laut, antara lain berasal dari jenis ikan salmon, cod fish, hingga mencapai tingkat kemurnian 99%, malahan telah digunakan sebagai komponen aktif kebutuhan terapi, atau klinis farmakologis (pharmaceutical grade) dan juga menjadi material penelitian.

EQUATEQ terletak di Callanish, Skotlandia, di tepi laut berupa danau (loch) yang indah di pulau Western Isle. Batu purba, ancient stone circle yang terkenal terletak di dekatnya.

Penulis dalam kesempatan ini mengedepankan satu perusahaan industri menengah dari Skotlandia (Inggris, lokasi lihat gambar) – EQUATEQ, perusahaan yang memproduksi omega-3, DHA dan EPA, dengan menggunakan teknologi produksi yang modern untuk di bidangnya. Perusahaan ini tidak hanya memproduksi omega-3, tetapi juga produk lainnya yang dapat menggunakan teknologi pemurnian yang serupa, yaitu jenis minyak omega-6 (GLA, Gamma Linolenic Acid) berasal dari tanaman evening primrose oil. Di samping itu juga memberikan jasa produksi bagi pesanan untuk kebutuhan penelitian atau pun produk spesial lainnya dengan malalui proses sintesa. Secara singkat tentang sejarah perusahaan tersebut dapat dibaca dari artikel asli dalam bahasa Inggris pada link http://www.nutraingredients.com/news/ng.asp?n=80042-equateq-omega-fatty-acid.

DHA

EPA

Gambar skematik. Panjang rantai karbon untuk DHA 22 dan EPA 20, c-c double bond DHA 6, dan EPA 5. banyaknya c-c double bond menyebabkan titik beku lebih rendah.

Seperti umumnya pada teknologi pemurnian, bahan baku mula-mula diolah menjadi produk awal dengan tingkat kemurnian rendah, kemudian diolah lagi ke tingkatan berikutnya dengan kemurnian lebih tinggi dan akhirnya mencapai kemurnian sangat tinggi tergantung teknologi yang memungkinkan hingga saat ini, serta tergantung juga dengan kegunaan dan kebutuhan terhadap kemurnian tinggi tersebut. Dengan

Triglicerida

Gambar skematik. Triglicerida terdiri dari 1 molekul glycerol dan 3 molekul asam lemak, dan dalam bentuk ikatan ester.

meningkatnya kemurnian bertambah intensif pula teknologi pengolahan yang diaplikasikan dan biasanya teknologi demikian membutuhkan investasi yang lebih tinggi pula. Pengolahan minyak ikan (antara lain ikan salmon) juga mengalami proses produksi yang serupa. Yang kita kenal umumnya supplement omega-3 yang beredar di pasaran, adalah hasil pengolahan awal dengan tingkat kemurnian sekitar tiga puluhan persen. Biasanya kandungan DHA dan EPA masing-masing 12% dan 18% dari total minyak ikan. Misalnya 1 g kapsul maka kandungan DHA dan EPA masing-masing 120mg dan 180mg, dan sisanya adalah minyak jenis lain dan lipida. (Struktur kimia lihat gambar).

EQUATEQ memiliki dedikasi yang tinggi terhadap penelitian di bidang produksi omega-3. Peralatan produksi yang dipergunakan juga canggih, mengingat cara pemurniannya termasuk unik, yaitu untuk mendapatkan omega-3 kadar tinggi, minyak ikan difraksinasi dengan cara kristalisasi. Dengan metoda pemurnian demikian produk minyak tidak terdegradasi karena proses terjadi pada temperatur rendah, serta hasilnya dapat dikategorikan “natural“ dengan menggunakan “label friendly”. Kita ketahui minyak ikan, ataupun minyak makan lainnya yang alami, terdiri dari campuran bermacam-macam asam lemak dengan panjang rantai ikatan karbon atom yang berbeda, serta tingkat kejenuhan (c-c double bond) yang berbeda pula. Asam lemak alami antara lain berupa triglicerida (lihat gambar), yaitu 1 molekul glycerol dan 3 molekul asam lemak dalam bentuk ikatan ester. Biasanya 3 molekul asam lemak itu berbeda, dan yang berasal dari ikan laut mengandung DHA dan EPA. Dalam proses kristalisasi, juga disebut fraksinasi, berdasarkan asam lemak

Phospholipida

Phosphatidyl (-serine, -choline, -ethanolamine)

Gambar skematik. Dua bentuk lipida yang terdapat pada cell membrane. Pada satu ujung buntut asam lemak (fatty acid tail) non-polar, dan unjung yang lain (phosphate atau R) polar.

yang berbeda akan terjadi pengkristalan triglicerida tertentu pada temperatur tertentu. Triglicerida dengan asam lemak jenuh atau saturated fatty acid dan mono-saturated fatty acid akan terkristalisasi lebih dulu dan dapat dipisahkan dari triglicerida omega-3 yang berupa poly-unsaturated (bandingkan, DHA terdapat 6 posisi c-c double bond, dan Epa 5 posisi), yang titik bekunya pada temperatur lebih rendah lagi. Dengan cara demikian tercapai pemisahan atau pemurnian triglicerida dengan kandungan omega-3 dari triglicerida lainnya. Proses ini, kristalisasi atau fraksinasi berupa proses awal dan dapat mencapai kemurnian di atas 50% hingga 70% (Keterangan: akhir-akhir ini omega-3 berasal dari KRILL, binatang kecil makanan ikan paus dari laut kutub utara dan selatan mulai populer digunakan sebagai sumber supplement omega-3 alternatif, dan beberapa penelitian telah membuktikan keunggulan omega-3 dari krill, berhubung tidak berbentuk triglicerida, melainkan berbentuk phospholipida dengan tambahan 1 molekul lagi, yaitu asam amino serine atau molekul choline. Bentuk phospolipida demikian terdapat pada dan dapat diambil cell membrane tubuh kita, sehingga mudah diterima tubuh. Lihat gambar).

EQUATEQ di bawah pimpinan Adam Kelliher dan istrinya (istri beliau adalah anak dari seorang pionir penelitian lipida, Dr. David Horrobin), hanya memproduksi bahan baku jadian dan salah satu klien pentingnya yaitu EQUAZEN, dan perusahaan tersebut sebelum dijual adalah milik Kelliher. Kelliher lebih tertarik dengan pekerjaan pada perusahaan EQUATEQ yang lebih menitik beratkan pada penelitian dan pengembangan.

Dengan tingkat kemurnian produk antara 50 hingga 70%, ini telah memenuhi kebutuhan untuk industri supplement. Berdasarkan permintaan triglicerida omega-3 dapat dipecahkan dan mendapatkan asam lemak bebas (free fatty acid), dan juga dapat diubah menjadi asam lemak berbentuk ethylester. Bila kita melihat koleksi produk akhir pada EQUAZEN, perusahaan yang menggunakan bahan baku jadi asal EQUATEQ, dan telah sukses menjual beberapa produk supplement andalannya untuk segment pasar dan usia konsumen yang berbeda, terlihat manfaat proses pemurnian tersebut. Dengan demikian tercipta produk yang dibuat sesuai kebutuhan konsumen berdasarkan effek terhadap kesehatan yang dikehendaki. Untuk wanita hamil lebih banyak dibutuhkan DHA daripada EPA. Untuk kesehatan mata lebih ditonjolkan kadar EPA, dan seterusnya. Komposisi yang berbeda ini hanya dapat tercapai dengan menggunakan bahan baku jadi dengan kandungan omega-3 cukup tinggi, yaitu di atas 50%. Di samping itu produk untuk supplement sebaiknya mendapatkan sertifikat FDA (Food and Drug Administration, organisasi pemerintah di Amerika yang mengawasi obat dan makanan. Di Indonesia serupa POM), seperti EQUATEQ yang telah memilikinya. Sertifikat tersebut menjamin prosedur yang diterapkan sesuai standard Amerika yang terkenal ketat, termasuk juga pemeriksaan kadar komponen toxic dan heavy metal (logam berat).

Selanjutnya, teknologi EQUATEQ juga berada pada posisi memurnikan DHA dan EPA masing-masing hingga mencapai tingkat kemurnian 99%. Suatu prestasi yang gemilang, mengingat memurnikan bahan asal alam dengan kandungan kimia komplex, serta menggunakan proses yang sangat hati-hati agar tidak terjadi degradasi atau perubahan struktur kimia. Produk kemurnian setinggi ini (atau di atas 95%) mendapatkan label pharmaceutical grade, yaitu penggunaannya untuk aplikasi klinik farmakologi, penelitian dan pengembangan. Mencapai kemampuan demikian memungkinkan EQUATEQ dan sekaligus juga terbuka kesempatan membuat bahan aktif produk farmasi yang unik dengan bahan baku DHA dan EPA. Anggap saja status DHA dan EPA serupa vitamin, namun kedua “vitamin” ini masih sangat muda usianya, dan kesempatan pengembangannya masih terbuka lebar ke depan. Antara lain ditilik dari segi farmakologi, bentuk dan cara bagaimana yang paling effektif pemanfaatan di dalam tubuh kita masih perlu banyak dipelajari, dan pada penelitian dasar (lihat juga artikel mujizat omega-3 bagian III, penemuan baru senyawa turunan DHA dan EPA, http://www.citrahidup.com/ARTICLE/omega3_III.html), hingga saat ini masih ditekuni ratusan peneliti di seluruh dunia, dengan harapan suatu waktu di masa mendatang yang tidak terlalu jauh, mekanisme dua senyawa ini di dalam tubuh dapat dikenal lebih sempurna lagi demi pengembangan dan pengaplikasian yang lebih tepat.

Untuk mencapai kadar 99% omega-3, baik DHA maupun EPA, teknologi pemurnian (fraksinasi) canggih yang diandalkan adalah HPLC (high performance liquid chromatography) skala produksi, teknologi dengan investasi yang tidak sedikit dan menuntut skill pengoperasian yang tinggi pula, namun hasil produknya pun memuaskan. Produk demikian dapat berupa triglicerida omega-3, atau pun asam lemak bebas (free fatty acid). Berdasarkan kebutuhan dalam proses produksi, triglicerida dapat dipecah, atau dikenal dengan sebutan saponifikasi (saponification, hasil akhir berupa asam lemak bebas dan glycerol) dan kemudian dapat direkonstitusi menjadi triglicerida kembali atau bentuk lainnya, tergantung kebutuhan pelanggan.

Baik teknologi fraksinasi dengan cara kristalisasi, maupun dengan HPLC, senyawa yang dikehendaki tidak terdegradasi, dan masih dalam bentuk asalnya tanpa ada perubahan konfigurasi kimia, mengingat temperatur rendah yang selalu diaplikasikan dalam proses ini. Keaslian struktur kimia selalu menjadi acuan dunia produksi bahan baku kimia untuk aplikasi kesehatan, karena bila tidak dapat bereffek negatif pada penggunaan sebagai preparat baik itu sebagai supplement maupun obat.

Omega-3 (3)

(Artikel tersebut sebelumnya telah dipublikasi pada situs citrahidup.com, dan di sini tulisan diperbaiki seperlunya namun tidak ada perubahan yang berarti)

Mujizat omega-3 terhadap kesehatan (III)

Penemuan terbaru senyawa turunan dari DHA dan EPA

Tujuan tulisan terakhir ini memberi gambaran tentang fungsi turunan senyawa DHA dan EPA, secara garis besar, serta dari tulisan ini pembaca dapat mengerti mekanismenya dalam menjaga keseimbangan kesehatan kita dari gejala inflamasi. Sebelumnya, pengertian asam lemak tidak jenuh, atau lipid, terbatas peranannya di cell membrane atau lipid membrane. Dengan penemuan prostaglandins yang berasal dari turunan arachidonic acid, maka era baru peranan asam lemak tidak jenuh mulai tiba, yang ternyata begitu penting bagi kesehatan kita. Tidak kurang pentingnya pembaca dapat mengenal lebih dekat istilah-istilah ilmiah di dalam tulisan ini, yang untuk ke depannya, dapat merupakan basis pengetahuan di bidang tersebut. Dalam hubungan ini semua, penulis tidak lupa mengingatkan, betapa rumitnya proses serta mekanisme terjadinya inflamasi dan pemecahan/peredaman inflamasi (anti-inflamasi).

Kata-kata kunci:

homeostasis, pro dan anti-inflamasi, lipid mediator, lipoxins, resolvins, (neuro)protectins, 5-LO, LXA4, LXB4, neutrophil, PMN (polymorphonuclear neutrophil), sel mononuclear (monocyte)

Ini adalah bagian terakhir dari rangkaian artikel mengenai omega-3. Tulisan bagian terakhir ini akan mengupas penemuan senyawa baru turunan dari DHA, EPA. Senyawa-senyawa baru tersebut menunjukkan sifat yang sebelumnya sama sekali tidak diketahui, berperan aktif dalam memecah inflamasi (radang. Note: Penulis tidak begitu jelas dengan istilah “radang”, apakah dalam bahasa Indonesia telah digunakan sebagai istilah ilmiah atau sinonim dengan kata “inflammation” dalam hubungan apa yang akan ditulis di sini.) yang mekanismenya telah diketahui hingga pada tingkatan sel dan jaringan sel. Di samping itu tulisan ini juga menyinggung tentang inflamasi yang selama ini dikenal dengan istilah “Prostaglandins Cascade”, di mana mekanisme reaksi biokimia menyebabkan terjadinya inflamasi pada jaringan-jaringan sel di dalam tubuh kita. Sebelumnya saya mengucapkan banyak terima kasih kepada Prof. Charles N. Serhan, yang telah merekomendasikan menggunakan Review Article nya (1) sebagai pegangan utama tulisan ini.

Lipoxins, Resolvins, dan Protectins

Ada tiga grup senyawa yang telah diketahui dengan baik peranannya hingga pada tingkat sel sebagai anti-inflamasi (anti-inflammation) dan pemecah (peredam) proses inflamasi. Dari hasil penelitian dapat dibuktikan bahwa dengan kwantitas yang sangat kecil pun (nanogram, picogram) senyawa-senyawa ini ampuh melawan dan mencegah gejala inflamasi, serta memutus proses inflamasi. Tiga grup senyawa ini adalah, Lipoxins, Resolvins, dan Protectins. Lipoxins turunan dari senyawa asam lemak tidak jenuh arachidonic acid (AA). AA merupakan PUFA (poly-unsaturated fatty acid). Resolvins turunan baik dari EPA, maupun dari DHA. Kita telah mengenal baik, EPA dan DHA (lihat omega 3 bagian I) adalah asam lemak, berdasarkan dari sekian banyak hasil penelitian, berperan penting sekali bagi kesehatan kita, dan berupa EFA (essential fatty acid) bagi manusia, karena keterbatasan tubuh kita mengsintesanya, dan harus diperolehkan dari luar tubuh. Protectins merupakan turunan dari senyawa DHA, hasil proses oxidation di dalam tubuh kita, misalnya docosanoids.

Lipoxins

Senyawa grup lipoxins mulai dikenal sejak awal tahun 80an abad lalu, seperti yang ditulis di atas, merupakan turunan dari AA. Sebelum itu pengertian para pakar tentang AA semata-mata senyawa asam lemak tidak jenuh (PUFA) penyebab serentetan peristiwa inflamasi di dalam tubuh kita, dengan istilah “Prostaglandins Cascade”, di mana setelah proses reaksi biokimia AA di dalam tubuh kita (juga terjadi pada hewan) dikonversi menjadi senyawa yang pro-inflamasi, misalnya leukotriene (LTB4, LTB5), prostaglandins (PGE2, PGD2). Penemuan terakhir menunjukkan, AA dalam proses reaksi biokimia di dalam tubuh, pada tingkat jaringan sel dan sel, pertama melalui senyawa turunannya seperti yang disebut sebelumnya (leukotriene, prostaglandins) berfungsi menimbulkan inflamasi, namun di tengah proses terjadinya inflamasi, AA pun dikonversi melalui serentetan reaksi biokimia menjadi senyawa lipoxins, yang berfungsi mencegah terjadinya inflamasi berlarut-larut. Dual fungsi AA kini dikenal, pro dan juga anti-inflamasi, dengan melalui senyawa turunannya (di bawah akan banyak digunakan istilah mediator, atau chemical mediator, atau juga disebut lipid mediator (penggunaan kata lipid, dikarenakan turunan dari asam lemak tidak jenuh), yang dimaksud adalah senyawa-senyawa turunan berfungsi baik pro maupun anti-inflamasi).

Inflamasi

Inflamasi, dalam bahasa Indonesia sehari-hari, yaitu radang. Kita sering mendengar misalnya, radang usus, radang otak, radang paru-paru, peradangan, bengkak memar dan seterusnya. Kata radang ini kita hubungkan dengan gejala penyakit yang bersangkutan. Penggunaan istilah ini telah dikenal secara tradisi sejak jaman Yunani dan Tiongkok kuno, ribuan tahun yang lalu. Dari penemuan-penemuan terakhir, para pakar berpendapat bahwa, sebetulnya inflamasi (atau radang) bukanlah berupa penyakit itu sendiri. Inflamasi diperlukan oleh tubuh kita, karena proses reaksi biokimia inflamasi di dalam tubuh ditujukan melawan invasi bakteri dari luar, zat-zat yang negatif bagi sel-sel, jaringan sel, serta organ-organ, ataupun bila terjadi luka. Dalam hubungan ini, jenis sel seperti leukocyte, neutrophil, berperan memusnahkan invasor. Dapat kita gambarkan fungsinya seperti pasukan keamanan dari sesuatu bahaya yang menyerang keseimbangan tubuh. Terutama neutrophil, berperan sebagai patrol keamanan tubuh kita, begitu menemukan sesuatu yang asing ditubuh, serta merta akan memusnahkannya. Dalam proses inflamasi, chemical mediator (juga disebut lipid mediator karena berasal dari asam lemak AA, DHA dan EPA) berupa leukotriene dan prostaglandins, turunan dari AA, memegang peranan penting. Pada waktu yang bersamaan, proses pemusnahan awal terhadap invasor, neutrophil mengeluarkan chemical mediator yang mana memberikan sinyal berikutnya merekrut lebih banyak lagi sel neutrophil dan leukocyte untuk turut beraksi memusnahkan invasor. Proses pemusnahan ini disebut phagocytosis (kemampuan memakan, menelan). Dalam proses ini neutrophil mengeluarkan agent, enzyme (reactive oxygen species, hydrolytic enzymes, dan lain-lain), yang secara umum juga tidak baik bagi tubuh dan dapat merusak sel, jaringan sel. Proses pengerahan pertahanan ini dapat berlangsung beberapa menit hingga beberapa jam lamanya. Pertahanan tubuh telah menyiapkan mekanisme sedemikian rupa, pada tahap tertentu, aksi selanjutnya dari neutrophil harus dicegah. Pencegahan tersebut terjadi di mana biosintesa chemical mediator yang pro-inflamasi, leukotrine, distop, dan beralih ke biosintesa chemical mediator anti-inflamasi jenis lipoxins. Semua biosintesa ini terjadi di dalam sel neutrophil.

Peralihan atau switch biosintesa dari mediator pro-inflamasi ke anti-inflamasi

Pada tingkat cellular biology (biologi sel) mekanisme peralihan ini telah terprogram dengan sempurna. Neutrophil setelah keluar dari postcapillary venule (penghujung pembulu darah yang halus. Lihat gambar) berinteraksi dengan jenis sel-sel lain yang berdekatan di sekitarnya (leukocytes, blood-borne cell types, platelets, endothelia, mucosal epithelia dan interstitial cells, fibroblasts). Jenis sel-sel lain ini berkontribusi memberikan sinyal terjadinya pada tahap tertentu peralihan ini.

Munculnya prostaglandins dari sel neutrophil juga mengisyaratkan secara terprogram, nasib biosintesa mediator ini (semacam feedback) sendiri akan berakhir, dengan meregulasi (down regulation) enzyme 15-LO yang terdapat di dalam sel neutrophil, kemudian biosintesa beralih ke mediator yang lain, yang anti-inflamasi. Namun hal lain yang sangat menentukan peralihan ini adalah kemampuan enzyme 5-LO (5-Lipoxigenase. Penemuan enzyme ini dan satu lagi, COX, Cyclooxygenase, yang membawa Samuelsson B. dan Bergstrom S. mendapatkan penghargaan Nobel tahun 1982) mengkonversi secara reaksi enzymatic dari AA menjadi leukotriene (LTB4), lalu beralih pada tahap berikutnya ke lipoxins. Dalam hubungan ini exzyme 5-LO juga substrate dependent (tergantung dari kondisi mikro setempat), di mana enzyme tersebut, satu dari sekian step proses biosintesa, dapat menggunakan dan mengkonversi DHA, EPA menjadi grup senyawa resolvins.

Pada tingkat sel, munculnya neutrophil dan terbentuknya nanah (pustule. lihat gambar bawah) mengisyaratkan peralihan dari mediator pro- ke anti-inflamasi, dan pembatasan atau pencegahan pengrekrutan neutrophil berikutnya dari pembulu darah ke lokasi kejadian. Mediator anti-inflamasi, lipoxins, resolvins, dan protectins memobilisasi sel macrophage (monocyte) yang dapat memakan sel neutrophil, serta membersihkan lokasi dari sisa-sisa pertarungan.

(Reprinted, with permission, from the Annual Review of Immunology, Volume 25 ©2007 by Annual Reviews http://www.annualreviews.org)

Biosintesa dan fungsi (dan cara kerja) lipoxins

Biosintesa lipoxins terbentuk sewaktu terjalin interaksi antara (a) sel mucosal dan sel vacular, (b) sel platelet dan sel leukocyte, dan (c) senyawa intermediate yang berada pada lipid membrane.

Sel-sel mucosal (airway epithelial cells, basophils, macrophages, bronchial tissue) yang banyak mengandung enzyme 15-LO, di mana enzyme ini mengkonversi secara oxidatif AA menjadi mediator 15S-H(p)ETE, seterusnya mediator ini di dalam sel leukocyte dikonversi lagi, sehingga pada akhirnya jalur biosintesa ini terbuka untuk memproduksi mediator lipoxins, LXA4 (5S,6R,15S-trihydroxy- 7,9,13-trans-11-cis-eicosatetraenoic acid) dan isomernya LXB4 (5S,14R,15S-trihydroxy-6,10,12-trans- 8-cis-eicosatetraenoic acid).

LXA4LXB4

Dalam proses interaksi antara sel platelet dan leukocyte, peneliti menemukan sel platelet dapat menempel pada sel neutrophil, dan menangkap LTA4 serta mengkonversi mediator ini menjadi LXA4 and LXB4.

Membrane dapat menyimpan senyawa intermediate 15-HETE dalam bentuk lipid dengan kandungan inositol. 15-HETE dilepas dan ditangkap oleh sel leukocyte yang berdekatan, dan seterusnya dikonversi menjadi lipoxins. Terjadinya biosintesa lipoxins di dalam sel leukocyte, sebaliknya mempengaruhi berkurangnya produksi leukotriene. Serhan menyebut kejadian demikian sebagai regulasi dimana lipoxins berperan sebagai mediator memberi sinyal “stop and go”.

Phosphatidyl inositol

Fungsi lipoxins, ialah memblok secara effektif infiltrasi sel neutrophil (juga disebut PMN atau polyphormonuclear neutrophil) yang menuju ke arah terjadinya inflamasi. Dengan demikian inflamasi dapat tepat waktu dicegah, dan tidak berkelanjutan yang mana dapat membahayakan proses kerja normal sel dan jaringan sel. Proses kembali ke normal di mana pembuluh darah dijaga permeabilitasnya terhadap keluarnya neutrophil dari pembuluh darah dan proses ini disebut homeostasis. Selanjutnya lipoxins terlibat dalam proses merekrut sel mononuclear (monocyte) berasal dari pembuluh darah, dan monocyte ini kemudian berubah fungsi sebagai macrophage dan memakan sel PMN. Proses demikian mengakhiri inflamasi, atau disebut memecah inflamasi (resolution).

Berhubungan dengan proses, fungsi kerja lipoxins, para peneliti menemukan peranan Aspirin dalam proses meredam inflamasi di tubuh kita. Tentang ini akan dibahas selanjutnya di bawah.

(Reprinted, with permission, from the Annual Review of Immunology, Volume 25 ©2007 by Annual Reviews http://www.annualreviews.org)

ATL, atau Aspirin Triggered Lipid Mediators

Penelitian dari grup Serhan dan penelitian dari grup lain-lainnya menunjukkan hal menarik dengan peranan obat Aspirin (acetyl salicylic acid) dalam proses meredam atau memecah inflamasi dan obat tersebut pun telah menjadi pegangan dalam percobaan dan penemuan mediator baru bersifat resolusi dan anti-inflamasi. Peranan Aspirin searah dengan proses biologi resolusi inflamasi, di mana dengan pengaruh Aspirin, terbentuk secara reaksi enzymatic senyawa mediator yang mirip dengan lipoxins, yaitu epimernya, 15-epi-LXA4 dan 15-epi-LXB4. Epimer mengandung konfigurasi kimia R, 15R-, sedangkan lipoxins konfigurasi 15S-. Namun epimer ini pun memiliki potensi meredam inflamasi yang sama kuat seperti lipoxins yang alamiah. Seiringan dengan ini, diketahui pula bahwa Aspirin dapat berpengaruh atas produksi resolvins dan protectins. Sintesa seri R juga memerlukan enzyme COX, hal tersebut digunakan dalam percobaan merekonstruksi proses meredam inflamasi.

15-epi-LXA4

15-epi-LXB4

Menarik pula, epimer ini memiliki effek resolusi lebih lama dibandingkan dengan lipoxins alamiah, disebabkan oleh konfigurasinya yang berbeda yang tidak begitu mudah didegradasi oleh enzyme. Dari hasil penelitian demikian terbuka jalan bagi kemungkinan pengembangan obat yang dapat memperpanjang waktu effek resolusi dan anti-inflamasi, berhubung lipoxins juga memiliki sifat antifibrotic. Masih ada hal yang menarik lagi dengan penelitian Aspirin, yang ternyata di bidang biologi receptor memiliki keunikan dan berpotensi untuk pengembangan obat baru, namun kami tidak akan membahas bidang tersebut lebih jauh di sini.

Resolvins

Penemuan senyawa resolvins banyak menggunakan percobaan berdasarkan pengalaman dari penelitian dengan lipoxins, serta pengembangan metoda baru. Model Aspirin juga sering digunakan.

Respon terhadap inflamasi yang akut, memicu biosintesa mediator yang sifatnya resolusi (memecah/meredam) dan anti-inflamasi. Salah satu mediator ini dan juga penemuan pertama ialah grup lipoxins, dengan menggunakan AA sebagai substrat. Penemuan resolvins dan protectins menunjukkan, kecuali AA, substrat lain, DHA dan EPA terlibat, dan memainkan peranan yang sangat aktif dan penting sebagai peredam inflamasi (resolving inflammation) dan anti-inflamasi. Penemuan mediator pertama dari grup resolvins adalah turunan EPA, 5,12,18R-trihydroxy- 6,8,10,14,16-eicosapentaenoic acid (resolvin E1, RvE1), Berdasarkan hasil percobaan yang banyak dilakukan grup Dr. Serhan resolvin E1 dapat secara effektif mengurangi gejala inflamasi, dan dapat memblokir migrasi neutrophil (transendothelial migration). Pengurangan inflamasi atau pengurangan sel neutrophil terjadi 3 hingga 4 jam setelah kehadiran resolvin E1.

Resolvin E1

Biosintesa resolvin E1, dengan model percobaan Aspirin, mula-mula EPA pada lokasi sel endothelial pada pembuluh darah dikonversi menjadi 18R-HEPE. Senyawa intermediate ini dilepas dan dengan cepat dikonversi pada lokasi sel PMN menjadi intermediate berikutnya. Percobaan ini membuktikan juga keterlibatan enzyme 5-LO dan COX dalam proses biosintesa resolvin E1. Di samping itu grup Dr. Serhan juga mengindentifikasi mediator baru berikutnya juga berupa turunan dari EPA, dan diberi nama resolvin E2, atau RvE2.

Dengan percobaan Aspirin, EPA juga terkonversi dalam proses biosintesa menjadi epimer intermediate, 15R-HEPE, dan intermediate ini merupakan precursor dari 15-epi-lipoxin A5, yang mana sama menunjukkan potensi anti-inflamasi seperti seri 4, LXA4 and LXB4. Yang menarik lagi, species ikan memiliki mediator proresolusi utama berupa 15-epi-lipoxin A5. Terlihat bahwa alam (evolusi) mengkonservasi senyawa ini dengan baik.

Resolvins seri D, Protectins, Neuroprotectins

Percobaan dengan DHA dan model Aspirin, DHA terkonversi dan menghasilkan turunan intermediate epimer, 17R-DHA. Namun dari percobaan yang lain dari grup Serhan, ternyata tanpa penggunaan Aspirin pun, DHA di dalam tubuh kita, endogenouos DHA dapat terkonversi melalui reaksi enzymatic menjadi intermediate 17S-DHA. Baik 17R-DHA maupun 17S-DHA, kedua-duanya dapat selanjutnya dikonversi menjadi 2 senyawa intermediate berikutnya (2 senyawa ini bukan masing-masing dari R atau S, melainkan baik R atau S sendiri dapat dikonversi menjadi 2 senyawa intermediate yang berbeda), dan pada akhirnya (proses biosintesa melibatkan Lipoxygenase, atau LO, Epoxidation, dan Hydrolases. Khusus epimer 17R sebelumnya membutuhkan COX, atau Cyclooxygenase.) terbentuk 4 turunan mediator aktif dengan nama resolvin D1, D2, D3, dan D4 (RvD1, RvD2, RvD3, RvD4). Ini adalah resolvins seri D berasal dari DHA.

Resolvin D1

Protectin PD1

Dr. Nicolas G. Bazan dan grup penelitinya, sejak 1980an mempelajari peranan PUFA, terurama di otak. Bersama dengan grup Serhan, mereka membuktikan protectins terdapat juga di otak, sehingga diberi nama neuroprotectins. Salah satu penemuan mereka, protectins dapat meregulasi ion channel pada sel microglial. Protectins berupa turunan dari DHA. 10R,17S-dihydroxydocosa- 4Z,7Z,11E,13E,15Z, 19Z-hexaenoic acid, atau dipersingkat sebutannya menjadi 10,17-docosatriene NPD1, senyawa intermediate yang sangat potent, dan berfungsi pada sistem nerve dan immun. Seperti juga Resolvins, PD1/NPD1 mempercepat terjadinya resolusi inflamasi. Sedangkan peranan dilihat dari gejala penyakit, dapat mempercepat penyembuhan pada mata, dan kerusakan pada cornea, membatasi kerusakan sel yang mengandung pigmen retinal, serta dapat mevitalisasi sel otak dan membatasi gejala stroke.

Protectins, seperti juga halnya dengan resolvins atau lipoxins, mediator yang potent meregulasi leukocyte, mengurangi infiltrasi sel PMN. Dalam satu percobaan, resolvins ditambahkan PD1, maka effeknya akan meningkat berlipat ganda, membuktikan bahwa kedua jenis senyawa ini menggunakan jalur reaksi terpisah mencapai effek peredaman inflamasi.

Biomedical

Dr. Serhan adalah pakar utama dibidang resolusi inflamasi. Berdasarkan hasil penelitiannya selama dua puluhan tahun akhirnya dapat menyimpulkan peranan penting omega-3, yaitu DHA dan EPA dari tingkat molekuler, di mana dapat dibuktikan 2 senyawa ini terlibat langsung dalam proses peredaman inflamasi di tubuh kita. Pembuktian yang penting terhadap arachidonic acid, yang sebelumnya dikenal sekedar digunakan oleh sel di dalam tubuh kita berupa senyawa penyebab inflamasi (pro-inflamasi), yaitu melalui turunannya yang telah dikenal degan sebutan prostaglandins. Kenyataannya arachidonic acid juga dapat berperan positif, yaitu setelah dikonversi menjadi lipoxins, mediator pro-resolusi inflamasi. Alam sedemikian sempurnanya, tidak hanya menimbulkan inflamasi di dalam tubuh, sebagai kebutuhan melawan invasor atau bila terjadinya luka, tetapi juga telah menyediakan pathway, solusi meredam inflamasi itu sendiri, untuk membatasi effek negatif terhadap tubuh dari inflamasi berkelanjutan.

Pada waktu, di mana setelah para peneliti mempelajari fungsi obat Aspirin dan sejenisnya yang memiliki kemampuan meredam inflamasi, serta setelah penemuan prostaglandins cascade tahun 1980an, maka mekanisme anti-inflamasi dan resolusi inflamasi dapat dikenal lebih baik. Pembuktian-pembuktian demikian banyak membawa pengaruh positif terhadap pengembangan obat yang lebih aman.

Hal yang cukup banyak disoroti di dalam tulisan Dr. Serhan, antara lain yalah penggunaan obat sejenis COX-2 inhibitors. Penggunaan jenis obat ini mencerminkan tingkat pengetahuan biomedical hingga saat ini, di mana masih diam di tahap pengetahuan arachidonic acid sekedar berperan negatif bagi tubuh, yaitu penyebab inflamasi, dan pemanfaatan penemuan akhir-akhir ini belum sepenuhnya dikembangkan. COX-2, seperti yang telah kita kenal, bermulti-fungsi dan dapat juga mengkonversi arachidonic acid menjadi lipoxins, ini berdasar kebutuhan physiologi yang tepat waktu dengan resolusi inflamasi. Memblokir kerja enzyme COX-2 berarti juga memblokir proses normal terjadinya resolusi inflamasi. Dengan demikian malahan membuat inflamasi tidak teredam.

Dengan penemuan ketiga jenis senyawa mediator pro-resolusi, lipoxins, resolvins, dan protectin, terbukalah jalan pengobatan yang jauh lebih baik dan aman, misalnya membuat senyawa yang mirip atau mimetic, namun jauh lebih stabil di dalam tubuh, sehingga dapat memperpanjang effek anti-inflamasi.

Referensi:

1. Charles N. Serhan. Resolution Phase of Inflammation: Novel Endogenous Anti-Inflammatory and Proresolving Lipid Mediators and Pathways, Annu. Rev. Immunol. 2007. 25:101–37

Omega-3 (2)

(Artikel tersebut sebelumnya telah dipublikasi pada situs citrahidup.com, dan di sini tulisan diperbaiki seperlunya namun tidak ada perubahan yang berarti)

Mujizat omega-3 terhadap kesehatan (II)

Perkembangan, penelitian, dan pandangan terhadap omega-3

Seperti yang telah disampaikan di bagian pertama Omega-3 (1), karena senyawa tersebut memiliki demikian banyak effek positif terhadap kesehatan, banyak peneliti dari berbagai Institusi penelitian di seluruh dunia turut terjun melakukan studi. Tema penelitian pun beragam. Yang telah kita ketahui bahwa asal mulanya penemuan tersebut dari studi banding kasus penyakit jantung (coronary heart disease) antara orang Eskimo dan orang Amerika, yang kemudian merambah ke segala penyakit di modern society. Tulisan bagian kedua ini berdasarkan dari beberapa referensi literatur, yang cukup memberikan gambaran sementara tentang perkembangan omega-3 di dunia penelitian. Dengan tulisan ini diharapkan bagi pembaca yang masih ingin menggali lebih dalam, baik informasi maupun pengetahuan tentang omega-3, mendapatkan gambaran “how competitive is this molecule“, sehingga menyebabkan sekian banyak peneliti menekuninya.

Omega-3 tidak dipandang sebagai vitamin sebagaimana yang kita ketahui, seperti vitamin C, atau B, dan lain-lain, Omega-3 masih dalam perjalanan pembuktian yang lebih memuaskan lagi bagi semua pihak. Saya akan mulai dari tulisan grup peneliti Appleton KM, The University of Bristol, (Dari artikel yang terakhir dapat dilihat, ia kemudian pindah ke Quenn’s University Belfast) Inggris. Appleton KM et al tidaklah menonjol di dunia omega-3, dan ia pun rupanya tidak begitu mudah mengikuti arus yang memuji khasiat omega-3. Pada salah satu artikelnya (1, 2006) ia menyimpulkan sebagai berikut:

Trial evidence that examines the effects of n–3 PUFAs on depressed mood is limited and is difficult to summarize and evaluate because of considerable heterogeneity. The evidence available provides little support for the use of n–3 PUFAs to improve depressed mood. Larger trials with adequate power to detect clinically important benefits are required.

Appleton et al tidak melakukan percobaan, melainkan mengevaluasi artikel yang dipublikasi jurnal-jurnal di seluruh dunia mengenai omega-3. Lumayan keras kerjanya menelusuri artikel sebanyak 13 ribuan judul yang berkaitan dengan omega-3 (meta analysis). Dari jumlah itu diperas oleh peranti lunak analisa hingga akhirnya tinggal 12 artikel saja yang masuk kategori dapat diterima sesuai kriteria standar penelitian. Dapat dibayangkan, siapa yang dapat membuat terobosan dalam penelitian, ia akan mendapatkan penghargaan, serta perhatian, dan kemudian tulisannya pun akan diterima dengan peringkat peer article dan dipublikasi di jurnal termuka pula. Perlu kita sadari, tidak semua tulisan ilmiah itu berkwalitas. Yang menarik di dalam daftar Appleton et al, yang tinggal 12 nama termasuk juga Stoll et al, dan Peet, keduanya dikenal baik di dunia omega-3. Tulisan Appleton et al berikutnya (2) juga berdasarkan data questionnaire dari 2 ribuan peserta di Inggris. Hasil evaluasinya tetap menyatakan tidak menunjang effek omega-3 terhadap depresif. Pada tulisan berikutnya (3), juga evaluasi questionnaire dari 10 ribuan peserta dari Irlandia Utara dan Prancis. Kesimpulannyanya tidak jauh berbeda dari sebelumnya, tetapi sudah agak melemah,seperti yang ditulisnya di bawah ini:

… The relative contributions of fish intake to depressed mood both directly and indirectly are yet to be determined. However, while diet is not measured and until lifestyle can be adequately measured, the potential roles of diet and lifestyle in the association between depressed mood and dietary fish intake should not be ignored.

Hal yang serupa mempertanyakan keampuhan omega-3. datang dari Lee Hooper et al (4), School of Medicine, University of East Anglia, Norwich, Inggris. Hooper juga melakukan pencarian dari beribu-ribu literatur yang berhubungan dengan omega-3 terhadap penyakit cardiovascular disoders dan cancer (meta analysis, juga menggunakan sejenis peranti lunak analisa). Tetapi tulisan Hooper mengundang banyak perhatian dan kritikan dari para pakar (5). Awal dari perdebatan yalah salah satu hasil penelitian yang dimuat dalam artikel Hooper. Nama penelitinya Burr ML (6) yang melakukan penelitian dengan hasil kwalitas rendah, tetapi dikutip oleh Hooper dan dijadikan sebagai pegangan. Sehingga membuat kesimpulan yang memberatkan khasiat omega-3. Salah satu kritikan datang dari Dr. Dyerberg (Kita kenal dari tulisan sebelumnya mega-3 (1) , beliau adalah penemu omega-3). Kritikan yang sangat mengena datang dari Crawford MA (Institute of Brain Chemistry and Human Nutrition, University of North London, London, UK),

All diagrams purporting to support the conclusion of Hooper et al are based on relative risk – favours high or favours low omega 3 – which like a drug trial assumes the variable is only the omega 3 dose. This falsifies the review.

Begitulah, jalan pikiran sebagian peneliti sudah biasa dengan skema percobaan dengan hanya satu variable. Padahal dalam hubungan ini omega-3 jelas dipengaruhi oleh banyak faktor lainnya, dan material yang digunakan dalam penelitian pun perlu dipertanyakan. Selanjutnya Crawford mengomentari,

Moreover, it is DART II that skews the data. It was a stop start affair and used MAXEPA capsules. MAXEPA is an EPA rich oil derived from but not a fish oil! …. they do not report docosahexaenoic acid (DHA). … DHA is the principle cell membrane omega 3 fatty acid of the endothelium, smooth muscle cells, heart, immune, neural and other cells. The receptors are in the membrane and that is where you would want to see a difference if your measure was effective. There is relatively little EPA in the receptor sites. (Catatan penulis: DART adalah sejenis software atau peranti lunak untuk analisa data.)

William S Harris (Nutrition and Metabolic Disease Research Institute, Sanford Research/USD Sanford School of Medicine of the University of South Dakota and Sioux Valley Hospitals and Health System) mengkritik dari substansi percobaannya,

… Most importantly, the very attempt to perform a meta-analysis in this area is problematic owing to the lack of high quality, randomized controlled trials (RCTs). Absent these, meta-analyses can be more harmful than helpful. … One troubling aspect of the Hooper meta-analysis was the pooling of diet studies (i.e. fish intake advice) with supplementation trials (using either generic fish oil capsules or highly concentrated prescription omega -3 preparations). The former required replacement of some foods with others (leaving open the possibility that the omitted items contributed to the observed outcomes), whereas the latter did not. In addition, commingling studies with differing doses, background diets, patient populations, and follow-up periods adds markedly to sample heterogeneity.

Kritikan selanjutnya terhadap Hooper et al dapat Anda baca di referensi (5). kurang lebih ada puluhan tulisan yang meragukan khasiat omega-3, sesuatu hal yang akan terjadi, mengingat belasan ribu artikel yang telah dipublikasi tentang omega-3. Ini berarti, suara yang kontra masih di bawah 1% ! Bagi penulis, walaupun tidak membaca semua artikel yang kontra, sekian banyak tulisan betul-betul sulit mengenal ujung-pangkalnya. Hanya dengan cara pelan-pelan dan sistimatis mencari beberapa artikel pegangan, dan dicoba mencari hubungan satu dengan yang lain, barulah akhirnya dapat mengambil kesimpulan- kesimpulan awal. Tulisan di atas sekedar memberikan gambaran betapa tajamnya pandangan para peneliti bila sesuatu yang tidak beres muncul dalam tulisan. Hal demikian biasa terjadi di dunia ilmiah dan di antara para pakar, yang akhirnya memicu kwalitas penelitian yang lebih sempurna. Perlu kita ketahui, ketajaman pengamatan para peneliti berhubungan erat dengan tema penelitian yang mereka geluti.

Para peneliti terkenal di bidang tersebut bukan tidak melihat kekurangan di sana sini dari hasil penelitiannya, dan mereka menyadari harus ada koordinasi dan kerja sama yang berkelanjutan, hal tersebut dapat dilihat dari artikel (7) yang dibuat bersama oleh beberapa pemuka omega-3 dari Amerika, Marlene P. Freeman, MD dari University of Arizona College of Medicine, Tucson, Joseph R. Hibbeln, MD, The National Insitute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, Md, Malcom Peet, MB, School of Health and Related Research, University of Sheffield, Sheffield, England, Andrew L. Stoll, MD, The Department of Psychiatry, McLean Hospital, Harvard Medical School, Boston , Mass, dan masih banyak lagi lainnya. Tujuannya mereka menyatakan akan meninjau hasil penelitian selama ini, apakah dapat menunjang penggunaan omega-3, essential fatty acids (EFA) untuk penanganan preventif serta pengobatan pada penyakit mental (psychiatric disorders).

Stahl LA dan rekan-rekannya (School of Psychological Science, La Trobe University, Bundoora, Victoria, Australia), termasuk juga Sinclair AJ (School of Exercise and Nutrition Sciences, Deakin University, Victoria, Australia) (8. 2008) mereview hasil penelitian studi epidemiologi hubungan antara omega-3 PUFA dengan depresi, serta hasil penelitian percobaan penyembuhan depresi, bipolar disorders menggunakan omega-3 PUFA. Dari pengamatan mereka terhadap hasil penelelitian itu, ternyata tidak sedikit yang menunjukkan tidak memuaskan atau menyatakan tidak conclusive dengan omega-3 PUFA. Stahl et al melihat penyembuhan dengan EPA, ethyl-EPA. EPA menunjukkan effek terhadap fungsi sel endothelial pada pembuluh darah, yang mana memperlancar peredaran darah pada bagian cerebral. Di lain pihak terlihat, bahwa terdapat korelasi antara DHA dengan gejala depresi, post partum depression, bipolar disorders, namun ini pun bukan tanpa kekurangan. Yang ditekankan oleh Stahl et al sebetulnya kwalitas percobaan hingga kini, masih beragam, dan belum terdapat pembuktian percobaan dose respond dengan omega-3 PUFA.

Omega-3 masih butuh pembuktian clinical trial yang menyeluruh untuk memuaskan semua pihak. Cara demikianlah yang ditempuh oleh industri farmasi, bila ingin dipandang sederajat dengan obat-obatan. Yang membuat rumit bagi omega-3 PUFA, senyawa tersebut berhadapan dengan sekian banyak penyakit modern society, dan mencoba meng-claim keampuhannya. Berikut ini akan ditampilkan beberapa peneliti yang memandang positif omega-3 PUFA terhadap beberapa penyakit modern society.

Adrew L. Stoll, MD, peneliti dari Harvard Medical School, The Department of Psychiatry, McLean Hospital, Boston , Mass, Amerika. Stoll melakukan penelitian pengobatan dengan omega-3 terhadap patient psychiatric disorders. Ia pengarang buku “The Omega-3 Connection” (2002). Buku yang menarik menceritakan secara historic mengapa kita membutuhkan omega-3.

Artikel tuilisan Hibbeln R Joseph dapat ditelusuri dari akhir tahun 80an hingga 90an, di mana ia mendalami epidemiologi penyakit-penyakit gangguan kejiwaan, depresi, kemudian juga penyakit bipolar disorders, suicide, aggressiveness, schizophrenia, dan lain-lain yang berhubungan dengan psychiatric. Tulisannya telah banyak sekali dikutip sebagai referensi. Yang menonjol pada tulisannya secara epidemiologi yaitu hubungan antara pola makan kandungan poly-unsaturated fatty acids (PUFA) di ikan, dengan penyakit yang disebut di atas. Salah satu artikelnya “Cross-National Comparisons of Seafood Consumption and Rates of Bipolar Disorders” (9), di mana dapat ditunjukkan secara kasat mata, negara di mana penduduknya mengkonsumsi banyak ikan laut, Iceland, Korea, dan Taiwan, rendah angka mengendap penyakit jenis bipolar disorders dan schizophrenia, sedangkan negara seperti Jerman, Spanyol, Hungaria, dan Israel, tinggi angkanya, dalam huungan negara-negara ini penduduknya sedikit mengkonsumsi ikan laut.

Selanjutnya, nama seperti Crawford MA (Sebuah presentasi menarik dari Crawford, 2002 berupa Power Point Presentation dapat Anda lihat.), Sinclair AJ, Simopoulos AP, dan masih banyak lagi nama lainnya, adalah para peneliti yang telah puluhan tahun merintis penelitian di bidang PUFA dan omega-3. Tulisan mereka telah memudahkan para peneliti melakukan penelitian selanjutnya. Hingga akhirnya kita dapat mengenal lebih baik, apa itu sebetulnya fungsi daripada omega-3 di tubuh kita. Penelitian pada omega-3 dilakukan dari berbagai disiplin ilmu misalnya, biokimia, biokimia membrane lipid, brain science, biologi molekuler, rekayasa genetika, teknologi scanning, dan lain-lainnya.

Sekarang kembali kepada kita sendiri, menghadapi hal-hal yang praktis di dalam kehidupan sehari-hari. Apakah kita perlu meragukan kahsiat omega-3 PUFA ? Tulisan di bawah mungkin dapat memberi sebagian jawaban yang dapat melegakan kita.

Beberapa penemuan terakhir tentang omega-3

Para pakar di bidang tersebut dikonfrontasi dan sadar akan penemuan dari fungsi omega-3, EPA, DHA, di dalam tubuh kita, dan ini dapat dilihat dari fungsinya pada sel, terutama pada sel otak. Penemuan- penemuan tersebut menunjukkan bahwa, terutama DHA, adalah bagian yang tidak terpisahkan dari fungsi normal bekerjanya otak kita. DHA adalah bagian dari cell membrane yang sangat vital.

Review article yang ditulis oleh Parris M Kidd, PhD (10, 2007) berjudulkan “Omega-3 DHA and EPA for Cognition, Behavior, and Mood: Clinical Findings and Structural-Functional Synergies with Cell Membrane Phospholipids” mudah dibaca dan dapat memberikan gambaran secara umum pengetahuan tentang omega-3 hingga saat ini. Kidd bekerja sebagai konsultan untuk produk supplement, dan antara lain dapat kita lihat produk omega-3 terakhir yang sedang dipopulerkan yaitu yang berasal dari krill, sejenis udang kecil dan berupa makanan bagi ikan paus. Krill hanya terdapat di perairan dingin, terutama laut di sekitar kutub utara dan kutub selatan.

Seperti telah kita ketahui dari bagian (I) tulisan ini, EPA, DHA adalah senyawa omega-3. EPA dan DHA memiliki fungsi masing-masing di dalam tubuh kita, dan tepatnya kedua senyawa tersebut memiliki reaction path (jalur reaksi) yang menentukan proses biokimia selanjutnya (11). EPA dan DHA adalah bagian yang sangat penting dari cell membrane. Secara keseluruhan EPA, DHA menunjang kesehatan mental, dan tanpa supply yang mencukupi, tubuh akan terganggu stabilitas mentalnya.

Cell membrane terdiri dari double lipid layer sebagai dasarnya. Lipid (atau lipida) pada cell membrane berupa phospholipid, yaitu kecuali lipid (glycerol dan fatty acids) ada phosphate group lagi, menjadi kesatuan molekul yang besar. Salah satu fatty acids dari phospholipid itu yang terdapat pada sel otak adalah poly-unsaturated fatty acid atau PUFA (asam lemak tidak jenuh). Sedangkan kebanyakan PUFA di otak adalah DHA dan AA (arachidonic acid. AA penting bagi tubuh, akan tetapi lebih mudah diperoleh dari pada DHA, dari makanan berupa daging, telur, dan susu.).

Phospholipida

Harris WS (12) dalam artikelnya menjelaskan mekanisme omega-3 di dalam tubuh dan sel. DHA, EPA bergabung pada cell membrane dalam bentuk phospholipid , dan kemudian bila dibutuhkan sel, phospholipid akan dipecah dengan bantuan enzyme phopspholipase A2 dan masuk ke dalam sel (intracellular). Proses pemecahan enzyme ini disebabkan adanya sinyal dari dalam sel membutuhkan DHA/EPA untuk mengatasi terjadinya gejala inflamasi. Telah diketahui dengan baik, bahwa DHA, EPA berperan meredamkan terjadinya inflamasi, yang disebabkan dan dikenal reaksi inflamasi dengan nama infalmmatory cascades (Bagian yang tidak akan dibahas di sini, cukup kalau kita mengenal istilah seperti prostaglandins, arachidonic acid AA, eicosanoids (yang buruk), semuanya dikenal sebagai pemicu terjadinya inflamasi.).

Apa peranan DHA, EPA pada cell membrane? Dengan adanya DHA, EPA, karakter fluidity daripada cell membrane lebih tinggi. Ini disebabkan oleh kedua senyawa ini yang memiliki titik cair (atau titik beku) yang rendah. DHA, EPA adalah poly-unsaturated, dengan kata lain ikatan antara corbon atom terdapat lebih dari 2 double bond. Fluidity yang tinngi pada cell membrane (10, 12) mempermudah sistem transport dari dan ke sel, dan sebaliknya. Sistem transport selalu membutuhkan protein (carrier protein, receptor protein) tertentu yang berada pada cell membrane. Fluidity menjamin protein bekerja optimal. Penelitian membuktikan, DHA, EPA terdapat dengan kwantitas yang tinggi pada cell membrane synapse (Lihat artikel di situs ini The Brain tentang synapse). Hal yang serupa juga pada sel spermatozoa, retina di mata, dan yang jelas pada sel otak (neuron) kita. sel dan sel organ tersebut membutuhkan fluidity yang tinggi untuk bekerja secara sempurna. Synapse memegang peranan kunci dalam proses transfer informasi antar sel otak (neuron), dan antar sel neuron dan organ lainnya di dalam tubuh kita. Kadar DHA, EPA yang rendah akan mengganggu proses tersebut, dan melumpuhkan sistem kerja otak.

Sejauh ini Harris dan grup peneliti lainnya dapat membuktikan, untuk berfungsi dengan normal, cell membrane seharusnya memiliki kurang lebih 8% DHA, EPA dari total fatty acid (asam lemak) yang ada di sana. Penelitian ini dilakukan dengan sel darah merah. Pembuktian tersebut berhubungan dengan coronary heart diseases (CHD). Secara epidemiologi, bila total DHA dan EPA cell membrane pada sel darah merah jauh di bawah angka itu, atau sekitar 4% dari total fatty acid, risiko CHD sangat tinggi. Ia menyarankan DHA/EPA cell membrane pada sel darah merah (red blood cell) dapat dijadikan bio-marker, atau omega-3-index. Suatu waktu di kemudian hari, bila metoda tersebut diterima, pendeteksian dan prediksi penyakit modern society dapat lebih mudah ditangani dengan yang biaya lebih rendah.

DHA, EPA menjaga keseimbangan di dalam sel bila terjadi inflamasi yang berlebihan. Bagaimana terjadinya proses meredam inflamasi? Penemuan beberapa tahun terakhir tentang ini membuka peta baru peranan DHA, EPA di dalam sel.

Peranan berikutnya dari DHA dan EPA cell membrane, kecuali menjaga fluidity yang dibicarakan di atas, yaitu sebagai anti-oxidant, menangkal serangan senyawa bersifat oxidative dari luar sebelum masuk ke dalam sel. Struktur senyawa omega-3 yang terdapat banyak carbon double bond, menyebabkan senyawa tersebut mudah teroksidasi. Produk teroksidasi dari DHA, EPA itu, bila dipecah dan kemudian masuk ke dalam sel, akan diproses secara enzymatic dan diubah menjadi senyawa yang mempengaruhi kesehatan kita, yaitu berperan aktif meredam inflamasi. Mengenai fungsi tersebut akan kami lanjutkan pada tulisan berikutnya dalam waktu dekat.

References:

(Beberapa artikel ini dapat Anda peroleh di situs masing-masing ditandai dengan Free Access.)

1. Katherine M Appleton, Robert C Hayward, David Gunnell, Tim J Peters, Peter J Rogers, David Kessler and Andrew R Ness. Effects of n–3 long-chain polyunsaturated fatty acids on depressed mood: systematic review of published trials1. American Journal of Clinical Nutrition, Vol. 84, No. 6, 1308-1316, December 2006

2. Appleton KM, Peters TJ, Hayward RC, Heatherley SV, McNaughton SA, Rogers PJ, Gunnell D, Ness AR, Kessler D. Depressed mood and n-3 polyunsaturated fatty acid intake from fish: non-linear or confounded association? Soc Psychiatry Psychiatr Epidemiol. 2007 Feb;42(2):100-4. Epub 2006 Dec 11

3. Appleton KM, Woodside JV, Yarnell JW, Arveiler D, Haas B, Amouyel P, Montaye M, Ferrières J, Ruidavets JB, Ducimetiere P, Bingham A, Evans A; for the PRIME Study Group. Depressed mood and dietary fish intake: direct relationship or indirect relationship as a result of diet and lifestyle? J Affect Disord. 2007 Dec;104(1-3):217-23. Epub 2007 May 1

4. Lee Hooper, Rachel L Thompson, Roger A Harrison, Carolyn D Summerbell, Andy R Ness, Helen J Moore, Helen V Worthington, Paul N Durrington, Julian P T Higgins,Nigel E Capps,Rudolph A Riemersma, Shah B J Ebrahim, George Davey Smith. Risks and benefits of omega 3 fats for mortality, cardiovasculardisease, and cancer: systematic review. BMJ, doi:10.1136/bmj.38755.366331.2F (published 24 March 2006)

5. http://www.bmj.com/cgi/eletters/332/7544/752 dan http://www.bmj.com/cgi/content/full/332/7544/752?grp=1

6. Burr ML, Ashfield-Watt PA, Dunstan FD, Fehily AM, Breay P, Ashton T, Zotos PC, Haboubi NA, Elwood PC. Lack of benefit of dietary advice to men with angina: results of a controlled trial. Eur J Clin Nutr 2003;57:193-200.

7. Freeman MP, Hibbeln JR, Wisner KL, Peet M, Keck PE, Marangell LB, Richardson AJ, Kake J, Stoll AL. Omega-3 Fatty Acids: Evidence Basis for Treatment and Future Research in Psychiatry. J Clin Psychiatry, 2006, 67: 1954-1967.

8. Stahl LA, Begg DP, Weisinger RS, Sinclair AJ. The role of omega-3 fatty acids in mood disorders. Curr Opin Investig Drugs. 2008 Jan;9(1):57-64.

9. Simona Noaghiul, M.D., M.P.H. Joseph R. Hibbeln, M.D.. Cross-National Comparisons of Seafood Consumption and Rates of Bipolar Disorders. Am J Psychiatry 2003; 160:2222–2227.

10. Parris M Kidd. Health educator; biomedical consultant tothe dietary supplement industry (formerly Cell biology, University of California, Berkeley). Omega-3 DHA and EPA for Cognition, Behavior, and Mood: Clinical Findings and Structural-Functional Synergies with Cell Membrane Phospholipids. Alternative Medicine Review, Volume 12, Number 3, 2007.

11. Serhan CN. Novel eicosanoid and docosanoid mediators: resolvins, docosatrienes, and neuroprotrectins. Curr Opin Clin Nutr Metab Care 2005;8:115–21.

12. William S. Harris, PhD. Omega-3 Fatty Acids and Cardiovascular Disease: A Case for Omega-3 Index as a New Risk Factor. Pharmacol Res. 2007 March ; 55(3): 217–223.

Links yang berhubungan dengan isi artikel:

phospolipid, cell membrane

1. http://www.cytochemistry.net/Cell-biology/membrane_intro.htm#Phospholipids

2. http://telstar.ote.cmu.edu/biology/downloads/membranes/index.html

Omega-3 (1)

(Artikel tersebut sebelumnya telah dipublikasi pada situs citrahidup.com, dan di sini tulisan diperbaiki seperlunya namun tidak ada perubahan yang berarti)

Mujizat omega-3 terhadap kesehatan (I)

Pendahuluan

Pada tulisan saya sebelumnya mengenai orthomolecular nutrition, sempat saya kemukakan tentang senyawa omega-3. Senyawa kimia yang banyak sekali manfaatnya bagi kesehatan kita, dan banyak dikonsumsi berupa kapsul sebagai supplement. Sempat saya kemukakan juga bahwa indikasi positif berperannya senyawa tersebut terhadap kesehatan, telah diketahui dari hasil penelitian Sinclair HM dan dipublikasikan pada waktu itu (1956. Pada waktu itu, beliau hanya menyadari peranan asam lemak yang sifatnya essential bagi tubuh. Lihat tulisan di bawah mengenai essential fatty acids) di majalah Lancet, sebuah majalah terkemuka yang hingga saat ini pun masih eksis. Lancet biasanya megisi tentang penemuan-penemuan baru di bidang kesahatan. Namun mengenai omega-3, hingga saat ini masih terus terjadi perdebatan di antara para pakar kesehatan dan nutrisi, yang tertampak pada hasil karya mereka yang pro dan kontra tentang omega-3, apakah betul senyawa tersebut memberikan effek yang demikian baiknya terhadap kesehatan. Penulis akan mencoba di sini membahas hal-hal yang bersangkutan dengan omega-3, agar para pembaca dapat mengambil kesimpulan sendiri, dan dapat menggunakan pengetahuan tersebut dalam kehidupan sehari-hari, dan bermanfaat untuk menjaga kesehatan masing-masing.

Tidak lengkap bila kita membicarakan omega-3 tanpa menyinggung nama peneliti Dr. Jorn Dyerberg, orang pertama yang menemukan senyawa omega-3, DHA dan EPA, pada tahun 1975 (Publikasi di majalah ilmiah “American Journal of Clinical Nutrition”), dan sebelumnya, pada tahun 1971 beliau telah mempublikasikan hasil penelitiannya di majalah Lancet. (Bagi Anda yang ingin mengetahui lebih jelas, dapat melihat artikel yang ditulis oleh Stephen Daniells, exclusive interviewnya dengan Dr. Jorn Dyerberg di majalah online internet, Nutra ingredient.com, 28 Nopember 2007, berjudulkan “The inventor of omega-3“). Seperti juga halnya dengan Sinclair HM, Jorn Dyerberg ingin mengenal lebih dekat cara hidup orang Eskimo dari segi nutrisi dan kesehatannya. Ia beserta koleganya, Hans Olaf Bang dan Aase Brondum Nielsen, yang waktu itu masih muda belia, melakukan ekpedisi ke tempat kediaman orang Eskimo di Greenland. Untuk tujuan penelitian mereka mengambil sample darah, mempelajari pola makan orang Eskimo. Waktu itu telah diketahui bahwa kira-kira 40 persen angka kematian (usia antara 45-64 tahun) di Amerika disebabkan oleh penyakit jantung (coronary heart disease), sedangkan pada orang Eskimo Inuit yang hidup di Greenland, hanya 4,6 persen. Orang Eskimo pada waktu itu, kebanyakan masih hidup dalam masyarakat berburu dan menangkap ikan, makanan sehari-hari mereka berupa ikan dan daging hasil buruan anjing laut (seal meat) yang mengandung kadar lemak tinggi. Sedangkan counterpart mereka di Amerika, mengkonsumsi makanan gaya hidup modern.

Dapat dibayangkan, karena penemuan omega-3, senyawa asam lemak tidak jenuh, merupakan penemuan yang langsung berhadapan dengan sekian banyak penyakit yang diidap orang yang hidup di dalam modern society, sejak itu beramai-ramai para peneliti melakukan penelitian di bidang tersebut, dan belasan ribu artikel hasil penelitian yang menyangkut omega-3 telah dipublikasikan di majalah-majalah ilmiah seluruh dunia. Bersamaan dengan penemuan ini, timbul pula ilmu pengetahuan nutrisi modern, termasuk juga di antaranya orthomelecular nutrition, yang akhir-akhir telah banyak ditekuni para peneliti. Sehingga pandangan-pandangan baru tentang pola makanan bermunculan, dan omega-3 sering diambil sebagai topik penelitian. Mau tidak mau bagi orang awam menjadi hal yang membingungkan, sebetulnya argumentasi yang mana benar tentang khasiat omega-3.

Ada baiknya bila kita mendengar terlebih dahulu dari sumber yang paling dapat dipercaya. Penulis sendiri sangat berhati-hati dalam mengambil kesimpulan tentang kemampuan omega-3 yang mendukung kesehatan kita. Dalam interview dengan Stephen Daniells, Dr. Jorn Dyerberg menyatakan, “Tantangan abad ke 21 adalah hal yang berhubungan dengan nutrisi, di mana obesity, diabetes, dan penyakit jantung (cardio vascular disorders), semua ini berhubungan dengan makanan. Dalam hubungan ini omega-3 memegang peranan penting.”. Selanjutnya ia mengatakan, khasiat omega-3 mulai terbukti dari hasil berbagai penelitian, yaitu pada penerapan masa hamil dan perkembangan anak. Peneltian-penelitian itu menunjukkan adanya indikasi positf terhadap perkembangan otak anak dan mental.

Dari segi pandang, bagaimana kita mengkonsumsi omega-3, menurut Dr. Jorn Dyerberg, proporsinya tidak penting, secara umum perbandingan 3:2 EPA:DHA dapat diterima. Menyinggung senyawa ALA (penjelasan lihat bawah), juga jenis omega-3 berasal dari tumbuh-tumbuhan, menurutnya senyawa ini sedikit sekali terkonversi di dalam tubuh ke EPA, dan seterusnya ke DHA. ALA akhirnya sebagian besar dimetabolis di dalam tubuh menjadi bahan bakar. Tetapi ia meneruskan, bahwa bila kita mengkonsumsi ALA, dan juga merubah pola makan kita secara dramatis, maka kadar EPA, DHA pada sel-sel tubuh kita pun akan tercapai dengan makanan mengandung ALA, akan tetapi kita harus merubah total pola makan kita. Ditambahnya pula perubahan total pola makan itu sulit tercapai.

Dalam hubungan omega-3 dengan penyakit kanker, menurut Dr. Jorn Dyerberg, potensi omega-3 untuk mencegah perkembangan kanker tidak jelas, biarpun dari hasil penelitian, data epidemiologi dan percobaan binatang, telah mengindikasikan hal yang positif terhadap kanker payudara dan kanker prostat.

Perlu Anda ketahui bahwa asam lemak tidak jenuh omega-3, dalam istilah ilmiahnya termasuk sebagai essential fatty acid, atau juga disingkat EFA. Kadang disebut juga sebagai vitamin F tetapi masih belum populer penggunaannya. Essential, karena bila kekurangan asam lemak ini, kesehatan tubuh akan terganggu. Sedikit perbedaan dengan vitamin yang biasa kita kenal, EFA harus dikonsumsi dalam dosis yang lebih tinggi, yang berikutnya, seperti diterangkan di atas, DHA, EPA dapat disintesa di dalam tubuh kita melalui ALA, tetapi conversion ratenya rendah sekali. Sehingga kebutuhan harus didapatkan dari luar tubuh. Bila ditilik dari struktur molekul senyawa ini, maka orang menyebutnya juga PUFA (poly unsaturated fatty acid), yaitu dikarenakan tidak jenuhnya hydrogen atom dan terdapat beberapa double bond antara Karbon atom.

Untuk sementara kita tidak perlu terlalu pusing dengan konfigurasi kimia dari senyawa-senyawa EFA, cukup dengan mengetahui nama yang sering dipakai, serta singkatannya. Hingga kini EFA masih menjadi bahan penelitian, khususnya omega-3, dan juga sudah lama menjadi bahan supplement kesehatan. Dalam kehidupan sehari-hari sering pula kita ketemui EFA di dalam makanan yang mengandung nilai nutrisi tinggi.

4 besar EFA

DHA (Docosahexaenoic Acid), omega-3, terdapat di ikan (cod liver oil, salmon, sardines, dan lain-lain.), asi, hati, otak.

EPA (Eicosapentaenoic Acid), omega-3, terdapat di ikan, cod liver oil, salmon (sementara peneliti menyatakan pada salmon ternakan tidak ada EPA. Ini perlu dipelajari.), sardines, dan ikan lain-lainnya, asi, hati, otak.

GLA (Gamma Linolenic Acid), omega-6, terdapat di borage oil, evening primerose oil, black currant seed oil, dan lain-lain.

ALA (Alpha Linolenic Acid), omega-3, terdapat di flax seed oil. canola oil, soybean oil, dan lain-lain yang berasal dari biji-bijian.

Masih ada beberapa lagi EFA lainnya yang memainkan peranan penting bagi kesehatan, seperti LA, Linoleic Acid (di dalam tubuh dirubah menjadi GLA), terdapat pada banyak vegetable oil. Oleic Acid, omega-9, terdapat pada olive oil.

Sayang, penulis sendiri tidak begitu mengenal sumber-sumber EFA yang sepadan yang dapat diketemui di bahan pangan di negeri kita. Apakah ini disebabkan oleh kurangnya informasi tentang penelitian kita, atau pengakuan internasional, tidak jelas. Bila pembaca mempunyai informasi yang berharga dapat pula di-sharing di sini.

Berhubungan dengan tulisan tersebut, penulis menyediakan links di bawah ini yang bertemakan omega-3, omega-6, EFA, PUFA, agar dengan leluasa pembaca dapat memperdalam ilmu sendiri.

1. http://lpi.oregonstate.edu/infocenter/othernuts/omega3fa/ Baik untuk pengetahuan dasar tentang omega-3, -6, dan EFA.

2. http://www.teachersdomain.org/resources/tdc02/sci/life/cell/membraneweb/index.html Situs dari wikipedia untuk material ajaran pada sekolah. Baik bagi yang ingin tahu fungsi dasar cell membrane.

3. http://en.wikipedia.org/wiki/Cell_membrane cell membrane.

4. http://efaeducation.nih.gov/sig/evolution.html Presentasi yang menarik dari Crawford MA. 2002. Power Point Presentation, 10.7MB.